Os historiadores Jacob Blanc e Frederico Freitas definiram a Tríplice Fronteira como um dos lugares mais dinâmicos da América Latina. De fato, desde o período dos impérios coloniais da Espanha e de Portugal, mas principalmente depois das independências do Brasil, da Argentina e do Paraguai, a Tríplice Fronteira mudou muito.
Durante a colônia, entre 1492 e 1750, o território todo pertencia à Espanha. E a lógica espanhola prevaleceu na região por um período razoável. Na década de 1620, por exemplo, foram fundadas duas missões jesuíticas nos territórios onde hoje é Ciudad del Este e Foz do Iguaçu. Duraram pouco tempo e tiveram de ser abandonadas na fuga dos bandeirantes.
Depois das independências, mais especificamente depois da Guerra da Tríplice Aliança contra o Paraguai (1870), a Argentina dominou a navegação, a exploração da erva-mate e o comércio nas margens do rio Paraná. O domínio e a hegemonia argentina incluíam toda a região entre Brasileira-Paraguaia entre Foz do Iguaçu e Guaíra, até por volta de 1950.
De 1950 em diante, a Argentina foi superada. O Brasil e o Paraguai se aproximaram politicamente e se integraram fisicamente, abrindo caminho de Assunção até o Oceano Atlântico. Desde então, ambos são protagonistas de um crescimento acelerado em ambos os lados da fronteira.
De pouco mais de 5 mil habitantes em 1950, a Tríplice Fronteira passou para quase um milhão em 2010. Isso se deveu majoritariamente à aproximação (em linguagem técnica, à integração) entre Brasil e Paraguai. A Tríplice Fronteira, desde 1950, é inexplicável sem entendermos o acesso do Paraguai ao mar, a Itaipu Binacional e o comércio de Ciudad del Este.